Lizzie McGuire is een welopgevoede tiener die haar tijd doorbrengt in het tweede middelbaar. Maar ... er is meer. Lizzie heeft een alter ego, de 'getekende' versie van haarzelf, die zich niet aan de regels houdt: Lizzie²! Lizzie leeft in een wereld waarin populair zijn belangrijk is, waarin ouders en broers een voortdurende last zijn.

Haar alter ego Lizzie² die te pas en te onpas tevoorschijn komt en haar ongezouten mening heeft, maakt het haar niet simpeler! Gelukkig heeft Lizzie haar vrienden!